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ANK免疫細胞療法　ANK療法　NK細胞によるがん治療

がん免疫療法、あるいはがん免疫治療と言う言葉は、キノコを食べる話から、本格的ながん免疫細胞療法まで、様々なものに使われています。免疫細胞を体の外で培養し、体内に戻す免疫細胞療法、医薬品として投与されるもの、民間療法をはじめ、医療以外のものを指すこともあります。どのようなものがあるのか整理してみます。

私たちの体の中は非常に複雑です。免疫細胞の制御システムも、何種類かの物質を投与しただけで思い通りにコントロールできるような単純なものではありません。特に、がんによる強力な免疫抑制がかかっている体内で、十分に免疫細胞を目覚めさせるには、がんよりも危険な刺激が必要なことが明らかになっています。免疫抑制信号をブロックすることで結果的に免疫システムの活動レベルを高める薬もいくつも試され、今日、一部の部位のがんに使われているものもありますが、やはりピンポイントにがん細胞を狙うことができず、漠然と免疫活動を高めるため重い副作用もでてしまいます。安全かつ、確実にがん細胞を攻撃する免疫細胞、特にがん細胞を攻撃する能力が際立って高いNK細胞だけを戦力化するには、体内よりもはるかにシンプルな、そして、がんによる免疫抑制の影響を受けない体の外で、免疫細胞を培養する手法が、最も確実性が高いと考えられます。
免疫細胞療法は、米国での大規模な臨床試験により有効性が確認されており、政府承認を取得したものもあります。いずれもがん攻撃の主役として機能するのはNK細胞です。その一方で、免疫細胞療法が効果を発揮するには、高いハードルをクリアする必要があることも確認されており、安易な手法では効果は期待できません。国内ではこれまで、免疫細胞療法は公的医療保険を申請する土台となる法律が存在しなかったため、自由診療で実施する他ありませんでした。近年、急速に法整備が進み、従来から自由診療で実施されていたものは「再生医療等の安全性を確保する法律」に基づき、届出の提出が義務付けられた他、承認申請を行い公的医療保険の適応を受ける道も開かれました。国内承認第一号はCAR-T療法と呼ばれる免疫細胞療法の一種です。

①　ADCC活性を作用メカニズムとする分子標的薬

欧米では、従来型の抗がん剤（殺細胞剤）よりも分子標的薬が主流になり、日本では、いくつかのものが各々、特定の部位に限って、保険適応になっています。膨大な種類のものが開発され、基本的に、薬自体は、がん細胞を傷害せず、がん細胞の増殖にブレーキをかけるか、血管の新生を阻害するか、腫瘍に対して、何らかの成長阻害をかけ、免疫細胞には悪影響を及ぼさない設計になっています。それだけでは、がん細胞は減ってくれません。体内のNK細胞の活性が、ある程度以上、残存していれば、大きな腫瘍が急激に縮小、あるいは消滅し、再発しないスーパーレスポンダーが現われることもあります。但し、がん患者体内のNK細胞の活性は極端に低い場合がほとんどであり、単独で著効となることは多くはありません。特に日本では、免疫細胞がダメージを受ける抗がん剤（殺細胞剤）と併用されることが多いため、分子標的薬本来の威力が発揮され難い状況で投与されています。
分子標的薬の開発段階では、可能な限り、ADCC活性（NK細胞の傷害活性が、高くなる作用）が発動されるものが優先的に探索されます。分子標的薬は、体内の免疫細胞を温存し、免疫細胞によるがん細胞の傷害を「待つ」ものですが、特に、ADCC活性を作用メカニズムとするものは、がんを狙い撃ちするNK細胞を主役とするもので最も代表的な「がん免疫療法薬」と言えます。

②　免疫チェックポイント阻害薬

主にT細胞の活性を低下させる抑制信号をブロックすることで、T細胞の活動を活性化するもの。がん細胞に対する特異性はなく、正常細胞を攻撃するT細胞も活性化されるため、死に至る重篤な自己免疫疾患が高頻度で発生します。がん細胞特有の免疫抑制信号は見つかっていません。自己免疫疾患という自分自身の組織がT細胞の攻撃を受けてしまう病気がいくつも知られていますが、標的になってしまう正常細胞がT細胞の暴走を防ぐためにPD-L1 というレセプターを発現し、T細胞に抑制信号を伝達しています。一部のがん細胞が同じレセプターを利用してT細胞の攻撃を回避するため、薬によって抑制信号をブロックすることでT細胞の攻撃力が強まることを狙います。当然、正常細胞に対するT細胞の暴走も強まるため自己免疫疾患を発症するリスクがあります。一部メディアが夢の新薬と過剰報道を展開していましたが、そこまでの切れ味はなく、あくまで、症状の進行を遅らせることで延命することを目的としています。そして、効果を発揮する部位は、悪性黒色腫や、肺がんや腎がんの一部などに限られています。今後、続々と同様の原理に基づく新薬が登場する予定で、品揃えが進む中で、真価が問われていくことになります。なお、免疫チェックポイント阻害薬を、有効性が確認された唯一の免疫治療とする恣意的な表現が目につきますが、これは事実ではありません。医薬品に限っても、ADCC活性、つまりNK細胞の攻撃効率を高めるものを含む分子標的薬が、欧米では、多くの部位のがんに標準薬として投与されているのに対し、免疫チェックポイント阻害薬は、効果を発揮する部位が限られます。世界では、まだまだ、分子標的薬が主役となっています。免疫チェックポイント阻害薬も、分子標的薬の一種ですが、慣例上、免疫チェックポイント阻害薬と、分子標的薬を別のカテゴリーのように扱う表現が定着してきました。

③　細胞間免疫信号物質サイトカイン類を用いるもの

免疫細胞同士が、互いに影響を与え合う信号物質、サイトカインをがん治療薬として用いる試みが盛んに研究された時代がありました。特に、免疫細胞の培養には必須のインターロイキン２をはじめ、インターフェロン、腫瘍壊死因子（TNF-α/ TNF-β）などが、夢の新薬として、今日の免疫チェックポイント阻害薬以上の圧倒的なブームとなり、大々的に報道されていました。尋常でない大量投与により、大きな腫瘍が消失することもある反面、副作用も激甚となり、投与量を減らすと安全にはなりますが、効果がなくなります。一部が、がん治療薬として実用化はされましたが、夢の新薬と騒がれた割には、限定的にしか使用されていません。なお、インターロイキン２に関しては、複雑な体内環境ではなく、体外で免疫細胞を活性化させる刺激因子として、免疫細胞療法には欠かせないものとなっています。

④　細菌やキノコ類、その抽出物を用いるもの

ピシバニール：　

激甚な急性感染症を起こすことがある溶血性連鎖球菌を強制感染させると、腫瘍が消失し、再発しないことがある荒療治「コーリーの毒」。その安全性を高めるものとして、溶血性連鎖球菌の毒性を弱め、凍結乾燥によって殺した菌体を注射するもの。生きている菌ではなく、毒性も弱めてあるため、単独で進行がんを治療するレベルの免疫刺激はありませんが、菌の毒素による高熱を生じます。　＊強い免疫刺激の結果として、必ず高熱がでますが、免疫刺激以外のものでも高熱が出るものは他にもあります。菌の毒素もそうですが、コロイダルヨウ素も、免疫刺激はありませんが、高熱がでます。

レンチナン：　

シイタケの抽出物です。口から食べれば、単なる食べ物で、何ら免疫刺激効果はありませんが、筋肉注射として投与すると、「あるはずのないものがそこにある」ため、若干の免疫刺激効果を発揮します。但し、単独で進行がんの治療に使えるレベルではなく、また、高熱を生じます。

丸山ワクチン：　

がん免疫を覚醒させるのは激甚な急性症状を伴う感染症ですが、丸山ワクチンは、慢性感染症を起こす結核菌の抽出物です。慢性疾患である肝硬変は、肝がんに移行しやすいように、結核患者は、肺がんになりやすいのです。ところが、栄養状態が悪かった時代、肺がんになる前に、結核で命を落とされる方が多く、結核患者は肺がんになりにくいという誤った統計解釈がなされました。丸山ワクチンは、結核菌の毒性を弱め、菌の一部を抽出し、しかも治験を実施した際に投与量を減らされてしまいます。ここまで安全にすると、がん免疫を刺激する効果はほとんどありませんが、若干、感染症免疫を刺激することがあり、抗がん剤の副作用で白血球が減少している患者に丸山ワクチンを投与すると、白血球の微増がみられることがあり、多少の延命効果につながる可能性があります。現在では、アンサーという商品名で、白血球増殖作用を薬効に保険適応になっています。なお、白血球の数が増えても、一般に、感染症免疫が強くなるのであって、がん免疫は強くなりません。

①　ハイパーサーミア（温熱療法）

腫瘍付近に高熱をかけ、80度レベルに温度をあげて、腫瘍を死滅させるものは、がんに対する局所療法と言えますが、これは、免疫療法ではありません。普及しているのは、細胞が死滅しない温度範囲にとどまっているものがほとんどです。一時は、一般的な免疫細胞療法を実施する医療機関が、よく温熱療法を併用していましたが、最近では少なくなってきました。なお、ANK療法の場合は、ANK療法自体が発熱を生じますので、ANK療法の点滴をする同じ日に、他院で温熱療法を実施することは避けていただいてきました。
がん細胞は熱に弱いという言い方をされることがありますが、がん細胞と正常細胞とで、温度に対する感受性に差は認められません。つまり、本人が生きていれば、がん細胞も生きており、がん細胞が死滅するほど熱をかければ、本人も無事ではすみません。「体温を上げれば免疫が上がる」とも言われますが、感染症に対する免疫があがるのかもしれませんが、がんに対する免疫は、体温によって変化するものではありません。温熱療法によって、体調がよくなる、とか、何らかの効果を実感できるのであればいいのですが、がん細胞が熱によってやられていく、という話には根拠はありません。ANK療法実施の際の発熱については、体温の上昇を抑えるために物理的に体を冷やすことが推奨されています。

②　食事療法や栄養制限

極端な栄養制限によって、栄養失調に陥る方が、多くいらっしゃいます。基本的に、栄養は摂らなければ、治療にもならず、衰弱してしまいます。栄養点滴によって、がんが勢いを増すことはあり、医師の間でも、がんに対する栄養を断つという発想を持たれる方がいらっしゃいます。ですが、口からご飯として食べた栄養と、いきなり血管に投入する栄養点滴は、かなり違うものです。
がん細胞と正常細胞のどちらかだけに栄養を送るとか、栄養を断つということは不可能です。また、免疫細胞は、一般に動物性タンパク質、つまりお肉などの栄養を必要としています。活性の高いNK細胞は、がん細胞よりもはるかに大量の糖質を必要とします。糖分に放射性物質をつけて、体内に投与し、集まった部位を画像にするPET画像診断というのがありますが、PETに映らないがんもたくさんあります。なぜなら、一般に、がん細胞よりも正常細胞の方が、糖分の取り込み量が多いからです。正常細胞が活動していない部位に、がん細胞が進出すると、目立ちますので、PETに映りやすくなります。食事については、豊かな生活を送り、元気がでるものを食べていただき、修行のような体に負荷をかける極端な食事療法だけは避けていただくことが推奨されています。

③　サプリメント

サプリメントは、医療ではありませんので、ご自分の意志で、自由に摂取するなり、やめるなりすればいいものです。ご自分に合っているかどうか、ご自分でご判断されればいいのではないでしょうか。サプリメントとは「補充」と言う意味です。特定の栄養が不足している方が摂取されると、元気がでるのかもしれませんし、摂取し過ぎると害があるかもしれません。ただ、少なくとも、私どもは、サプリメントによって、NK細胞の活性が上昇する事例はみたことがありません。

これは沢山あり、とても網羅できませんが、重要なものとして、ステロイド、解熱剤、漢方などがあげられます。
ステロイド製剤は、抗がん剤治療などで意外と大量に使われていますが、これは投与しない訳にもいきません。解熱鎮痛剤の多くは免疫抑制作用があります。がん治療において、痛みを取ること、疼痛コントロールは大変重要です。ひどい痛みは、免疫を下げることにもなりますが、そもそも治療どころではないほどの苦痛となります。まず、痛みを抑えることは重要です。症状によって、麻薬系の鎮痛剤が使われることがあり、これは一般に免疫抑制作用はありません。解熱鎮痛剤や鎮痛剤の使用に際しては、ANK療法実施医師ともよく相談してください。
また、漢方は、体にいいだろう、免疫治療と相性がいいだろうと、思われる方が多いようですが、意外と漢方薬には、免疫を下げるものが多いのです。免疫刺激系の漢方薬もごくわずかにありますが、長期継続服用は、逆に免疫を下げる働きをします。ANK療法の治療効果が見えてこない患者さんが、漢方をやめた途端に、状況が好転したこともあります。ご自分で、これは免疫には関係ない、これは免疫にいいだろう、と思わずに、ANK療法実施医師に、よくご相談ください。

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