ＴＯＰ＞免疫療法の整理＞CAR-T療法

CAR-T療法「チサゲンレクルユーセル（商品名キムリア）」

CAR-T療法は遺伝子改変を伴うT細胞を用いた免疫細胞療法です。
（「キムリア」は商品名です）

患者さん本人のリンパ球を採りだし､その中のT細胞に複数の遺伝子を同時に導入します。
遺伝子を改造されたT細胞を培養により増殖させてから患者さんの体内に点滴で戻します。

遺伝子改変の主な目的は2つです。

  1. 特定の標的物質を認識するようにT細胞を改造する
  2. 強力な免疫刺激信号を持続的に発生させるように改造する

標的物質について

T細胞の大半はがん細胞を攻撃しません。ごく稀にがん細胞を攻撃するものがいますが、相手の細胞を｢がん細胞｣と認識はしていません。膨大な種類の認識番号札のようなものの番号合わせを行い、番号が合った時に機械的に攻撃をかけるものです。たまたま標的がん細胞の認識番号が自分の担当する番号であった場合に攻撃をかけます。そこでもっと効率よく特定の標的細胞を攻撃するようT細胞を改造するために、標的物質「CD19」を認識するセンサーの遺伝子を導入します。 するとCD19という物質を発現している標的細胞であれば片っ端から攻撃するようになります。私たちの体内ではB細胞という細胞がよくCD19を発現しており、これががん化した場合にCD19を発現するリンパ性のがんになります。

抗CD19 CAR-T細胞は、CD19を発現するがん細胞と正常細胞を区別なく攻撃します。

免疫刺激について

がん患者さんの体内では非常に強い免疫抑制が働いており、活性の高いNK細胞以外（γ/δT、NK-T、樹状細胞、CTLなど）いずれも患者さんの体内に戻すと直ちに活性を失います。そこでCD28という標的物質に刺激信号を加える様に遺伝子を改造します。この改造はCD19を認識すると攻撃をかける改造と同時に行います。

CD28は免疫細胞の表面に発現する免疫チェックポイントの一種ですが、ここに刺激が入ると非常に強く免疫細胞が活性化されます。

こうしてがん患者さんの体内であっても免疫細胞が活発に活動するようになりますが、暴走を引き起こすこともあります。かつてCD28を刺激する免疫チェックポイント刺激薬の臨床試験が行われましたが激しいサイトカイン放出症候群による死亡例もでていますので、細心の注意が必要になります。

これまで様々な標的物質が試されましたが、CD19以外はうまくいかず、特に固形がんにはなかなか攻撃をかけてくれません。そこで各社ともCD19に的を絞って開発を進め、米国では「キムリア」ヤ「イエスカータ」が承認取得。日本でも「チサゲンレクルユーセル（キムリア）」が2019年3月26日製造販売承認を取得し、5月22日に薬価収載（健康保険の価格を正式に公布）となりました。

適応範囲

CAR-T療法で今のところ有効性を確認できるのは、標的がCD19を発現するものに限られます。疾病としては悪性リンパ腫のB細胞型に広く有効とも考えられますが、副作用も激しいために、CAR-T/CTL019の場合は当初、「難治性または2回以上の再発を認める25歳までのB細胞性急性リンパ芽球性白血病（ALL）」を対象とし米国でも対象患者数は600人強とみられていました。その後、｢びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、高悪性度B細胞リンパ腫および濾胞性リンパ腫から生じたDLBCLなど、2ライン以上の全身療法を行った後の再発･難治性（r/r）大細胞型B細胞リンパ腫の成人患者｣にも適応となりました。今後適応は拡大していくと考えられます。ただし、標的細胞がCD19を発現するものに限られます。

価格

米国での薬価が1回の点滴で47万5千ドル（およそ5千万円）となり、副作用への対応に更に5千万円～1億円ほどが必要とされています。日本での薬価は3349万3407円となりました。これはキムリア一回の点滴治療の価格であり、副作用対応等のための他の治療は別途、薬価が定められています。

今後の課題

一時的に高い奏効率を示しますが再発をどこまで抑えられるのか、今後のフォローが注目されます。また免疫刺激が持続することでサイトカイン放出症候群をはじめ様々な免疫副反応を招き、現状では薬物による補助療法などで対応しています。現在、遺伝子改変の際に免疫刺激にブレーキをかける遺伝子を加え、特定物質の投与によりブレーキ遺伝子にスイッチが入るような開発が盛んに行われています。副作用を抑えられればCD19を発現するB細胞系のがんに幅広く適応される可能性が拓けます。

またコストを下げるために健常な他人の細胞を用いることが検討されてきましたが、T細胞は他人同士で拒絶反応を起こすため患者本人のT細胞を用いる方向に各社の開発が集約されてきました。

がん細胞特有の標的物質について巷には様々な情報が蔓延していますが、現実にはそのような物質が一つでも存在すれば直ちに分子標的薬を開発してがんの特効薬とすればいいのですが、残念ながら、がん細胞だけを攻撃できる理想的な標的物質はみつからないのが実情です。CAR-T療法の場合もCD19以外には適切な標的物質を見いだせず、がん治療としての応用には限界も見えていますが、今後、がん以外の疾病を対象に体内の特定細胞の除去による治療としての可能性が期待されています。